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관련글: https://novelism.tistory.com/241 Marvin JS demo를 사용해서 분자 SMILES, SMARTS 얻기 이전에 SMILES와 SMARTS에 대해 포스팅을 했습니다. 직접 SMILES과 SMARTS를 만드는 건 좀 번거롭고 어렵기에 보통은 분자 그림을 변환 툴을 사용합니다. chemaxon의 marvin을 이용해서 SMILES와 SMARTS를 얻을 novelism.co.kr SMILES (Simplified molecular-input line-entry system) 은 분자를 문자열로 표기하는 방법 중 하나입니다. 기초적인 문법은 위키피디아에 잘 설명되어있습니다. https://en.wikipedia.org/wiki/Simplified_molecular-input..

알파폴드가 공개된 이후에 신약개발 분야에서 사람들이 주로 관심 가지는 질문이 두 가지 있습니다. 하나는 알파폴드가 예측한 구조가 얼마나 정확한 것인가?이고, 다른 하나는 구조 예측한 결과를 신약개발에 사용할 수 있는가입니다. 이 질문을 따로 대답하기는 좀 어렵습니다. 왜냐하면 그 얼마 나라는 것이 수치적인 점수를 묻는 것이 아니기 때문입니다. 수치적인 점수라면 캐스프에서 보여준 대로 실험 구조와 상당히 유사합니다. 단백질 구조예측 분야에서 머신러닝 방법이건, 컴퓨터 시뮬레이션이건 메서드를 개발할 때, 특정 데이터에 대해서 파라미터 최적화 과정을 거칩니다. 성능 평가를 할 때는 학습에 사용하는 데이터 이외에 별개의 데이터셋을 준비해두고, 여기에 대해서 평가를 하는 것이 일반적입니다. 좀 더 엄밀하고 공정한..

신약개발에 대한 이야기에서 흔히들 하는 말이 있습니다. 신약개발은 1조 이상의 비용과 10년 이상의 시간이 소모되지만 성공률은 5% 정도로 낮다. 1만 개의 분자 중에서 임상을 통과하고 약으로 시판되는 것은 1개 정도밖에 안된다. 그래서 "비용과 시간을 절감하고 성공률을 높이기 위해서 무언가 (인공지능을 도입한다거나) 한다."라고 합니다. 출처마다 구체적인 숫자들은 다르지만 내용은 비슷합니다. 비용, 시간을 줄이고 성공률을 높이려면 대체 어디서 얼마나 시간과 비용이 들고 왜 실패하는지 분석해야겠죠. 보통 신약개발 과정을 이야기할 때, 위의 그림처럼 타깃 선정, 타깃 검증, 히트 생성, 리드 선정, 리드 옵티마이제이션 , 동물실험 (비임상 혹은 전임상), 임상, FDA 승인 후 시판 (임상 4상) 같은 방..

단백질은 구조-기능적-진화적으로 연관된 패밀리들로 분류할 수 있습니다. 단백질 패밀리는 1000~2000여 종이 있다고 합니다. EGFR 단백질 및 그 패밀리에 대해 구조를 비교해보겠습니다. EGFR은 교과서에도 잘 나와있을 정도로 유명하고, 많은 선행 연구 결과들이 있고, 관련 약물도 많이 개발되어있는 단백질이라서 신약개발을 공부할 때 좋은 타겟입니다. 또한 암에 대한 타겟 단백질이고 변이와 관련이 있기에 정밀 의료의 기본 개념을 이해하기에도 좋습니다. EGFR(Epidermal growth factor receptor, 표피생장인자수용체, HER1)는 수용체 역할을 하는 막 단백질이자, tyrosine kinase입니다. 이 단백질은 구조적으로 여러 영역(domain)으로 나뉘어 있는데, 그중 rec..

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jcim.1c00203 AutoDock Vina 1.2.0: New Docking Methods, Expanded Force Field, and Python Bindings AutoDock Vina is arguably one of the fastest and most widely used open-source programs for molecular docking. However, compared to other programs in the AutoDock Suite, it lacks support for modeling specific features such as macrocycles or explicit water m pu..

최근에 아는 분이 식도부터 위, 십이지장까지 궤양 때문에 고생하신다고 하시길래 관심이 생겨서 의약 화학책에서 항궤양제 부분을 공부하고 있습니다. 그냥 흔하다고 생각해서 큰 병이 아니라고 생각했는데, 1960년대까지만 해도 효과적인 약물이 없어서 천공성 궤양으로 사망한 사람들도 있다고 합니다. 스트레스, 음주, 식습관이 중요한 원인이라 추측하지만 분명한 증거가 없고, 증거가 알려진 원인은 비 스테로이드성 항염증제(NSAIDS)와 (요구르트 광고 때문에 좀 유명한) 헬리코박터 파이로리입니다. 현대인 중에 스트레스 안 받는 사람이 얼마나 되겠습니까? 속 편한 사람이 얼마나 될지 원... 잡소리는 그만하고,항궤양제 중, 책에서 소개한 H2 길항제를 개발한 이야기가 정말 경이롭습니다. 보통 신약개발은, 타깃 질환..

예전에 단백질 구조예측하던 시기에, 동료들 사이에서 CASP에 대해서 회의적인 의견들이 있었습니다. 참가 그룹들이 CASP에서 구조예측을 잘했지만, 정작 공개된 메서드 롤 돌려서 그 정도 결과가 나오지 않는다는 것, 기술 개발만 하는데, 정작 그 기술을 사용해서 정말로 다른 연구자들에게 도움이 되는가, 그리고 당시(co-evoluation 기반 예측이 나오면서 성능이 향상되기 전)에 기술 향상이 지지부진해서 대회를 지속하는 의미가 있는지 같은 이야기였습니다. 그때 나온 이야기 중 하나는, 실험 구조를 protein data bank에서 공유하는 것처럼, 차라리 구조 예측을 하는 사람들이 미리 인간 단백질이나 기타 주요 단백질들 대한 구조를 예측해서 data bank를 만든다면 도움이 많이 될 것이라는 이..

인간의 특정 단백질에 결합하여 단백질의 기능을 활성화하거나, 저해하는 약물로 한정해보겠습니다. uniprot에 등록된 인간의 단백질은 2만여개정도입니다. 단백질들은 기능에 따라서, 진화적인 이유로 서로 유사한 구조를 가지고 있는 경우가 많습니다. 구조가 유사한 단백질들을 패밀리로 묶으면 1000~2000 종류가 있다고 합니다. 같은 패밀리에 속한 단백질은 포켓 구조까지 유사하고, 따라서 약물에 대한 결합력도 유사한 경우도 많습니다. 여기서 거꾸로 생각해보면, 내가 어떠한 타겟 단백질의 어떤 포켓에 결합하는 약물을 찾고 싶다면, 기존에 신약으로서 개발되던 (적어도 임상 1상 이상까지 진행된), 약물중의 누군가 중에서 타겟 단백질의 포켓에 결합할 수 있는 약물이 있을 가능성이 높다고 생각할 수 있습니다. 특..

약물 설계, 표적과의 상호작용 최적화에서 표적 단백질과의 상호작용을 최적화할 때 사용하는 방법들이 여러가지가 있습니다. 가장 간단하게 생각하면 구조를 확장해서 새로운 작용기를 추가하는 것이 있습니다. 약물의 작용기가 상보적인 단백질의 작용기와 좀 더 적절한 위치에 오도록 사슬이나 고리를 확장, 축소할 수도 있습니다. 혹은 유사한 작용기로 치환할 수도 있습니다. 이중에는 구조의 견고화 라는 것도 있습니다. (의약화학책을 보면서 설명하지만, 제가 화학을 잘 아는게 아니라 잘못된 표현이 있을 수도 있습니다.) 회전 가능한 결합 줄이는 것인데, 예를들어 회전 가능한 결합을 ring에 포함되게 바꿔서 고정시켜버리거나, 단일 결합으로 이어진 C-C-C-C 같은 구조 사이에 삼중 결합을 집어넣거나, aromatic ..

딥마인드가 등장하기 전까지 단백질 구조예측 분야에서 누가 최고냐고 묻는다면, David Baker 라고 답할 수 있었습니다. 단백질 구조 예측 뿐만 아니라, 단백질 디자인 영역에서도 여전히 선도 그룹입니다. David Baker 그룹에서 만든 Foldit 이라는 게임이 있습니다. https://en.wikipedia.org/wiki/Foldit 이것은 사람이 단백질 접힘 문제를 푸는 게임입니다. 단백질은 구조에 따라 에너지 상태가 달라지는데, 자연계에 존재하는 단백질의 구조는, 프리 에너지가 미니멈인 상태일 것이라는 가설이 있습니다. 물론 퍼텐셜 에너지와 프리 에너지에 차이가 있긴 하지만... 단백질 구조를 예측하기 위해선, 정확한 에너지 모델도 필요하지만, 구조 탐색도 매우 공들여서 해야 합니다. 단백..