단백질-약물 결합을 분석할 때 중요한 요소

 

 CADD 하는 사람들이 의약화학자에게 도킹 구조를 보여주면서, "이게 약이 될 것 같아요?" 라고 묻는 것은 아마 다들 경험해본적이 있을 것입니다. 의약화학자들이 어떠한 관점에서 이 문제에 대하여 답을 하는지 이해한다면, 좋은 CADD 툴을 만들 수 있을 것입니다. 

 

 많은 경우 생물학의 문제들에 대한 적절한 답은, "그때그때 달라요."입니다. 

단백질-약물 결합에서도 마찬가지입니다. 주어진 타깃에 대해서 다를 것입니다.

 그래도 제가 경험적으로, 그리고 많은 데이터로부터 알게 된 것에 대해 이야기하겠습니다.

 

 저는 단백질-약물 결합에 어떠한 원리가 있는지 의문을 가지고 있습니다. 생물학에서 원리라는 것은 경험적이고, 물리학에서의 원리에 비하면 약한 것이겠지만, 그래도 좀 더 보편적으로 이해할 수 있는 무언가가 있을 것이라고 생각합니다. 

 

단백질-약물 결합에 영향을 미치는 요소는

수소결합, 이온 사이의 인력, aromatic 상호작용, hydrophobic 상호작용 등의 경험적인 상호작용,

자유롭게 움직일 수 있던 분자가 단백질과 결합함으로써 움직임이 제한되는 것과 관련된 entropy 효과,

물분자에 의한 효과 등이 있습니다. water는 생각보다도 중요하고 복잡합니다. 포켓의 친수성 부위에 잡혀있던 water가 떨어져 나갈 때도 에너지가 필요하지만, 오히려 떨어지면서 water의 엔트로피가 커질 수도 있습니다. 

 

 엔트로피나 물분자에 의한 효과들은 다루기가 쉽지 않습니다. 하나의 고정된 좌표들에 대한 구조만으로 이해하기 어렵고, 물분자가 포함된 환경에서 분자동역학 계산을 해야 합니다.  

 

 하지만 분자동역학 시뮬레이션은 계산량이 크고, 어렵습니다. 그래서 저는 시뮬레이션보다는 현상적인 원리를 이해하려는 방향으로 접근하고 있습니다. 정밀한 계산보다는 못해도, 거칠지만 쓸만한 분석이 가능하기도 합니다. 일례로 분자 최적화 전략을 생각해본다면, 분자 구조를 견고화하여 움직임을 제한하는 것만으로도 결합력이 100배 정도 상승하는 경우가 있습니다. 이런 것은 굳이 비싼 시뮬레이션을 하지 않더라도, 어느 정도 파악을 할 수 있습니다. 

 

 약물과 단백질의 결합에 대해 분석할 때 중요한 요소에 대해 제 나름대로 순위를 매겨봤습니다.

 

1. 포켓에 견고하게 결합하는 코어 구조의 존재

 수소결합은 물론 중요한 요소입니다. 하지만, 포켓이 아닌 위치에 수소결합이 가능한 부위가 있더라도 약물은 잘 결합하지 않습니다. 붙는 사례는 있지만, 결합력이 그리 크진 않습니다. 분자는 임의로 움직일 수 있습니다. 단백질 표면에선 비록 결합이 되었다 할지라도 언제라도 쉽게 떨어질 수 있습니다. 하지만, 포켓 안쪽에 들어간 분자는 빠져나오기 쉽지 않다고 생각하는 것은 (포켓을 일종의 덪 같은 것이라 생각하면) 그리 이상하지 않습니다.  

많은 약물들이 공통적인, 혹은 몇 가지 유형의 코어 부위를 공유하고 있습니다. 이 구조에서 출발하는 것(fragment based )이 약물 탐색의 쉬운 길 중 하나입니다. 

 

2. 수소결합 등 경험적인 결합

 단백질과 상호작용하기 위한 분자의 결합기는 적절히 위치해야 합니다. 

 코어가 적절한 위치에 있다는 것을 확인하면, 그다음에는 중요한 결합기들이 얼마나 많이 결합하고 있는지를 확인합니다. 

 

3. reference 구조와의 중첩

이건 원리는 아니고 informatics이지만, 적절한 reference 구조가 있다면, 탐색된 분자는 reference와 적절히 중첩 (overlap)되어야 합니다. 이중에선 서로 다른 스케폴드를 가지면서도 중첩되는 경우가 있습니다.