ACE 억제제는 고혈압 치료제 중 하나입니다.
제가 먹고 있는 약 중 하나이고, 자신이 먹는 약에 대해서 공부하는 게 좋다고 생각해서 공부 중입니다.
그리고 제가 보고 있는 의약화학책에도 ACE 억제제 설계에 대한 이야기가 소개되어 있습니다.
(사실 책에 소개된 약물과 제가 먹는 약물의 구조가 좀 다릅니다.)
ACE는 안지오텐신 전환효소 (Angiotensin-converting enzyme)입니다.
안지오텐신 II (Angiotensin II)는 강력한 혈관 수축 호르몬인데, 혈관이 수축되면 혈압이 상승하고, 혈관이 이완되면 혈압이 하강하므로, 안지오텐신 II의 형성을 억제한다면 혈압을 낮출 수 있습니다.
ACE는 안지오텐신 I (Angiotensin I)을 안지오텐신 II로 변환합니다.
Angiotensin I은 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu의 10개의 아미노산으로 이루어진 데카 펩티드인데,
ACE는 이를 Angiotensin II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe His-Leu, 옥타 펩티드)와 His-Leu 디펩티드로 가수 분해합니다.
Angiotensin I은 Angiotensinogen으로부터 생성되고, 이때 관여하는 것이 Renin입니다.
책의 연구 사례의 내용에 상당히 흥미로운 점이 있습니다. ACE 억제제를 처음 설계할 당시엔 표적 단백질 구조를 알지도 못하는 상황이었다고 합니다. 그 이유 중 하나로 ACE는 세포막 결합 효소라서 분리하여 연구하기 어렵다고 합니다.(지금은 단백질 삼차원 구조가 많이 알려져 있습니다.) 이 약물 억제제를 개발하는 과정은 생물, 혹은 화학정보를 어떻게 사용할 수 있는지 보여주는 좋은 예시입니다.
일단 ACE는 zinc metalloproteinase의 일종입니다. 이 약물 억제제를 개발할 때 ACE 구조 대신에 다른 zinc metalloproteinase 인 carboxypeptidiase라는 다른 단백질의 구조와 작용 메커니즘을 연구해서 참고했다고 합니다.
ACE나 carboxypeptidiase나 펩티드를 가수분해 하는 일을 하는데, ACE는 말단의 2개의 아미노산 (디펩티드)을 떼어내고, carboxypeptidiase는 말단의 하나의 아미노산을 떼어낸다는 차이가 있습니다. 그리고 둘 다 가수분해에 Zinc 가 관여합니다. 분리될 펩티드의 카르보닐기 가 Zinc와 결합합니다. 그리고 분해될 펩티드의 말단의 카르복실기가 단백질의 포켓의 특정 위치에 강하게 결합돼있습니다.
Carboxypeptidase의 경우에는 ARG 가 있는데, 카르복실기 C(=O) O- 와 ARG의 말단 부위는 C(N)=[NH2+] 이온 결합을 이룹니다. ACE의 경우엔 해당 위치에 ARG 가 없는 대신, LYS와 이온 결합을 하고, 근처의 GLN와 수소결합을 합니다. 여기까지는 아미노산들이 공통적으로 가지고 있는 구조들입니다. 펩티드를 가수 분해하려면 일단 떼어낼 부분이 효소 단백질에 결합을 해야 하고, 선택적으로 결합하는 경우라면 단백질의 포켓 구조는 떼어낼 펩티드의 구조와 상보적입니다. 만약 해당 효소가 선택성이 없다면 선택성이 있는 경우와는 포켓 구조가 다를 것입니다. Carboxypeptidase는 선택성이 있고, ACE는 선택성이 없다고 합니다.
그래서 ACE의 단백질 구조를 모르는 상태로 Carboxypeptidase를 참고해서 ACE의 구조와 작용기의 위치를 상상할 수 있습니다.
1. Zinc 이온이 펩티드가 가수 분해되는 위치의 카르보닐 기와 결합
2. ARG에 Leu의 카르복실산이 결합 (실제 ACE 구조에선 ARG가 아니라, LYS과 이온 결합을 합니다.)
또한 Carboxypeptidase의 경우, L-Benzylsuccinic acid가 inhibitor로 알려져 있는데, 이는 기질과 유사하므로 Carboxypeptidase와 결합을 할 수 있지만, 펩티드 결합을 가지지 않기에 가수 분해되지 않습니다. 그래서 기질과 경쟁하면서 억제제로 작용합니다.
이 사례를 참고하여 ACE 도 유사하게 펩티드 기질에 대한 결합력을 분석하는 방향에서 inhibitor 개발을 진행하였습니다.
그리고 ACE 억제제인 C-말단 아미노산을 찾게 되는데, teprotide와 기타 뱀독들이 ACE 억제제로 작용하고 이들은 말단에 프롤린을 포함하고 있다는 공통점이 있습니다. 하지만 이들은 소화효소에 의해 분해되기에 경구투여용으로 사용할 수 없습니다.
그래서 이를 바탕으로 펩티드 결합이 없는 Succinyl proline을 개발합니다. 이는 ACE에 대한 선택적 억제제이긴 한데, 결합력이 약합니다.
그래서 이 구조를 기반으로 최적화를 거쳐서 다양한 약물들이 개발되었습니다.
captopril 은 카르복실기 대신 티올기를 도입했는데, 활성은 좋지만 발진과 식욕감퇴라는 부작용이 있었고, 부작용의 원인이 티올기 때문이라고 추정되었습니다. 그래서 티올기가 없는 억제제를 찾는 방향으로 개발이 진행되었고, Enalaprilat와 Lisinopril 이 개발되었습니다. 카르복실 기와 Zinc의 결합력만으론 활성이 부족해서 추가로 N을 도입하였습니다.
결합구조는 약물이 개발된 후에 밝혀졌는데, 결합 구조가 추측과 완전히 맞지는 않습니다. (위에서 언급한 대로 ARG 대신 LYS와 이온 결합을 합니다.)
ACE와 Lisinopril의 결합구조
https://www.rcsb.org/structure/1o86
RCSB PDB - 1O86: Crystal Structure of Human Angiotensin Converting Enzyme in complex with lisinopril.
As a member of the wwPDB, the RCSB PDB curates and annotates PDB data according to agreed upon standards. The RCSB PDB also provides a variety of tools and resources. Users can perform simple and advanced searches based on annotations relating to sequence,
www.rcsb.org
ACE와 Enalaprilat의 결합구조
https://www.rcsb.org/structure/1uze
RCSB PDB - 1UZE: Complex of the anti-hypertensive drug enalaprilat and the human testicular angiotensin I-converting enzyme
As a member of the wwPDB, the RCSB PDB curates and annotates PDB data according to agreed upon standards. The RCSB PDB also provides a variety of tools and resources. Users can perform simple and advanced searches based on annotations relating to sequence,
www.rcsb.org
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