단백질-리간드 결합 구조와 스크리닝 예시: TGFR1 inhibitor

 

 

TGFR1 (Transforming growth factor beta receptor type-1 or TGFBR1)와 저해제들의 co-crystal 구조입니다.

TGFR1 는 Tyrosine Kinase Inhibitors의 일종으로, 아래 그림은 ATP가 결합하는 포켓에 결합하는 저해제들입니다.

 

 이렇게 보면 당연히 잘 안보이고, 클러스터들끼리 모아보겠습니다.

여기에 찍힌 구조들의 PDBID,ChainID, Ligand ID, 클러스터 번호는 다음과 같습니다.

1PY5A PY1 1
1RW8A 580 1
1VJYA 460 1
2WOTA ZZG 2
2WOUA ZZF 2
2X7OA ZOP 3 
3FAAA 55F 1 
3GXLA QIG 4 
3HMMA 855 4 
3KCFA JZO 1
3TZMA 085 1 
4X0MA 3WA 5 
4X2FA 3WJ 5 
4X2GA 3WK 6 
4X2JA 3WN 7 
4X2KA 3WO 7 
5E8WA STU 8
5E8XA STU 8
5E8ZA 5L4 9
5E90A 5L4 9
5FRIA ZUQ 10
5QIKA J2M 1
5QILA J2V 1
5QIMA J2Y 1
5QTZA QMY 1
5QU0A QMV 1
5USQA 8LY 4
6B8YA D0A 4

 

 

 1번과 4번 클러스터의 구조들입니다. 1PY5A PY1 (시안 색) 에서 보이는 3개의 aromatics ring이 중요한 뼈대입니다.

클러스터 내에서도 약간 차이가 있는데, 상단의 aromatics ring에 사이드 체인이 붙은 경우, 전체적으로 아래로 shift 됩니다.

 

클러스터 내에서도 약간 차이가 있는데, 위 그림의 좌측의 5QIMA J2Y (녹색)의 경우 상단의 aromatics ring에 사이드 체인이 붙어있고,  1PY5A PY1에 비하면 전체적으로 아래로 shift됩니다.

 

우측은 6B8YA D0A (마젠타) 인데(4번 cluster), 1PY5A PY1 와 비교하면 아래의 두 aromatics ring 사이에 질소가 하나 더 추가되었습니다. 하지만 aromatics ring의 3D 좌표는 비슷합니다.

위 그림의 좌측은 2WOTA ZZG 2 (연주황색?)와 비교한 것입니다. aromatic ring의 3D 좌표는 거의 비슷한데, 토폴로지가 다릅니다. 우측은 4X2JA 3WN 와 비교한 것입니다. 약간 다르지만, 우측의 aromatic ring은 오버랩됩니다. 좌측의 ring도 좌표가 크게 다르진 않습니다.

3HMMA 855 TGFR1과 855 ligand의 상호작용입니다. 다른 리간드들도 유사하지만, 이 타겟에 대한 inhibitor들의 결합구조에선 수소결합의 기여가 크지 않습니다. 다만 물분자와 수소결합을 하는 것처럼 보입니다. 여러 ligand들이 물분자와 인접한 곳의 ring에 수소결합이 가능하도록 질소 원자를 가지고 있습니다.

 그 외에는 거의 aromatic ring이 견고하게 특정 위치에 박혀있는 것이 결합에서 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다. ring의 위치가 유사할지라도 scaffold의 토폴로지에 차이가 있을 순 있습니다.

aromatic ring의 위치 조건에 해당하는 분자를 스크리닝하는 방법은, template ligand 를 하나 정해서 그 리간드의 aromatics ring의 포지션을 추출하고, 스크리닝할 분자들에 대해 도킹을 진행한 후에 aromatics ring이 template과 유사한 위치에 있는지 (1A 이내) 확인하는 것입니다.